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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

中国共产党是中华优秀传统文化的忠实传承者和弘扬者******

　　中国共产党是中华优秀传统文化的忠实传承者和弘扬者

　　——第六届“问道玉渊潭”国际论坛综述

　　由中国实学研究会、北京高校中国特色社会主义理论研究协同创新中心（中国政法大学）、北京工商大学马克思主义学院以及中华优秀传统文化与思想政治教育研究中心、中国企业党建研究中心共同主办的主题为“中国共产党与中华优秀传统文化”的第六届“问道玉渊潭”国际论坛在京召开。会议采取线上形式，来自全国高校马院和科研院所90余名专家和师生汇聚云端展开讨论。

　　北京工商大学党委副书记李中奇在致辞中指出，只有把马克思主义基本原理同中国具体实际相结合、同中华优秀传统文化相结合，才能正确回答时代和实践提出的重大问题，始终保持马克思主义的蓬勃生机和旺盛活力。要不断加大和国际学者的交流和合作，在坚持马克思主义信仰的基础上，从中华优秀传统文化中汲取营养，坚守中华立场；从其他国家和文明中汲取养分，面向世界推进学术研究、增加影响力。

　　中国实学研究会会长、中共中央党校（国家行政学院）哲学部王杰教授在致辞中指出，实学是中国哲学的重要流派，是实事求是思想路线的重要基础，是中国共产党的创新理论与中华优秀传统文化的共同支撑要素。论坛研究如何把马克思主义信仰、中国共产党的创新理论与中华优秀传统文化紧密结合，体现了强烈的使命担当和深邃的理论素养。

　　北京高校中国特色社会主义理论研究协同创新中心（中国政法大学）秘书长赵庆杰教授在致辞中指出，“两个结合”的最新论述彰显了中国共产党作为中华优秀传统文化的继承者和弘扬者的历史定位，凸显了在中华文化和中国精神的传承和发展中，中华优秀传统文化这一深厚资源、丰厚沃土的价值以及中国共产党通过理论创新、治国理政、建设国家推动中华文明的延续和发展、提升中国人民的美好精神文化生活的使命担当。

　　中国科学社会主义副会长、中国社会科学院历史所书记罗文东研究员指出， 马克思主义是增强文化自信的科学指南，中华优秀传统文化是增强文化自信的丰厚资源。我国有大量优秀文化成果被联合国教科文组织列入世界文化遗产，怎样对待中国传统文化，这是实现现代化过程中必须解决的问题。

　　中国辩证唯物主义研究会副会长兼秘书长冯颜利指出，要从世界观和方法论的高度重视家庭家教家风建设，解决培养什么人、为谁培养人、如何培养人的问题，讲好家庭家教家风建设中的精彩故事，创新发展家校社协同育人机制，重视家国情怀与全球视野的培育。

　　河北大学田海舰教授指出，要“马中西”相融通，摒弃“体用二原”的思维模式，处理好民族性与世界性、先进性与大众性、现实性与超越性、理论性与实践性、传承性与创新性、普遍性与特殊性的关系；有效融入国民教育全过程，融入日常生活世界。

　　山东大学吴文新教授指出，时代对马克思主义与中华优秀传统文化更深层次的融通提出了新要求。这是一个实践历史和理论逻辑并行且相互作用的过程。融通的基本方法是以“马魂中根西用”为原则，从抽象上升到具体，综合创新，最终形成“中华社会主义”新文明形态。

　　北京外国语大学田辰山教授指出，人类迄今为止主导走向的是一条精神异化与物质异化道路，马克思主义与中华优秀传统文化皆是优化共生体系的学说，二者结合必将开创人类第二次启蒙的文明新形态局面——一个人类命运共同体的新世界秩序。

　　日本北九州大学邓红教授指出，南宋哲学家陆九渊将宇宙分为自然之大宇宙和人心之小宇宙，融通古今东西不变之理,认为人的价值在于道德自觉性，强调明本心的思想教育，主张明实理、做实事，提倡简易直截的实践学风。这启示我们，人类命运共同体应该建立在“仁爱”这个共有人性基础和道德精神依托之上。

　　桂林电子科技大学邓国峰教授指出，要深刻认识到网络空间中呈现的话语渠道多元化与话语权力去中心化、安全治理精准化与渗透方式隐匿化、协同治理简易化与虚实叠加复杂化、风险隐患窗口化与脱离现实割裂化等特点，通过长效机制实现网络意识形态的治理。

　　衡水学院魏彦红教授指出，董仲舒“调均”思想的起点是一种经济调控政策，其意义在于社会制度的完善，更倾向于儒家价值观念的融合与渗透，对今天调节社会贫富差距过大以及社会各阶层的管理上仍具有重要借鉴价值。

　　首都师范大学孔德立教授指出，中华民族之所以可以以共同体的形式存在，是因为中华民族有共同的文化基础与认同。这种多元一体的中华文化共同体意识是近代以西方民族与文化为参照，以汉族为主体，凝聚其他少数民族而逐渐形成的。

　　华侨大学薛秀军教授指出，在与欧洲现代文明的碰撞和交融中，中华文明逐步孕育和生成了中国式现代化；中华文明与现代文明的现实整合，必须以既源于现代化又能对现代化进行“原创性”批判的马克思主义为中介。要以大历史视野分析和把握中华文明与现代文明的对话互动。

　　北京科技大学李艳艳教授指出，文明问题涉及民族、国家的认同，同时又是超越民族、国家等传统认同对象的崭新领域。中国特色社会主义制度继承了现代性的基本精神，超越了以牺牲人自身的发展为代价来服务于资本增殖的现代文明模式，采取了以人民为中心的崭新现代文明道路。

　　北京大学杨柳新副教授指出，中国式现代化道路意味着人类政治文明新形态的兴起——既超越了当今资本主义政治文明，又继承了中华传统德性政治文明的精华。马克思主义为新政治文明提供了思想指引和道德批判价值准则，中华传统提供了绵延数千年的“活”的德性政治文明根基。

　　沈阳师范大学刘润教授指出，中国式现代化道路的开辟，证明了市场经济与社会主义的兼容性，超越了一直以来被西方奉为市场经济圭臬的个人本位价值观，打破了西方主流经济学的市场经济“价值中立”说，解构了现代市场经济的西方宗教伦理和资本主义一元文化阐释，为现代市场经济提供了社会主义文明治理新路径。

　　辽宁理工大学魏新河教授指出，中国式现代化遵循现代化理论中关于以工业化、市场化、经济全球化促进生产力发展的普遍规律。人民经济是以人民为主体，全心全意为人民群众幸福生活服务的经济理论和经济运行模式，其根本目标是人民群众幸福最大化，代替资本增殖和利润最大化。

　　衡水学院曹迎春教授指出，传统文化中的乐观精神、忧患意识、担当精神、创新精神等，汇入中国共产党精神谱系并成为其核心内涵。其中，董仲舒思想便是一支重要的精神支流。

　　北京理工大学陈洪玲教授指出，中国共产党始终把握正确的斗争方向化解重大风险挑战，秉持坚定的斗争原则巩固党内团结，运用灵活的斗争策略巩固全党全国各族人民的大团结，为统筹中华民族伟大复兴的战略全局提供了重要保证。

　　北京大学王久高研究员指出，实现中国革命红色文化和优秀传统文化“两创”，应准确理解历史文化的精神、精髓；要有问题意识，着眼于时代和社会需要，赋予新的内涵和形式；具备可供转化和创新的丰富的土壤和环境；广大人民群众是实现“两创”的活水源泉。

　　中央财经大学绿色金融国际研究院任国征研究员指出，习近平新时代中国特色社会主义思想是中华文化和中国精神的时代精华。要深入挖掘、系统分析中华优秀传统文化的内涵及当代价值，构建新时代党的创新理论话语权。

　　北京工商大学赵春丽教授指出，党的“自我革命”话语是不断对自身发展状况进行净化、完善、革新和提高的话语的集中表达。它反映了探索共产党执政规律的理论和实践，具有长期持续获得普遍的政治认同和获得人民拥护的功能，并一定程度上解决了中国共产党的国际形象与国际话语权问题。

　　武汉理工大学雷江梅教授指出，中华优秀传统文化作为人类轴心文化之一，既以博大精深的内涵意蕴为人类文明新形态提供文化滋养，又以旺盛的生命力和深厚的文化内涵培育着中华儿女的国家认同和民族自信。中国特色社会主义文化丰富了人类文明新形态的内涵。

　　北京工商大学田建华副教授指出，用科学性、批判性、时代性原则来审视区域传统文化，继续深入挖掘区域文化基因中的优秀文化特质，并进行创造性转化和创新性发展。实现文化发展高质量与区域经济社会发展的共赢，让区域文化实践助力民族复兴。

　　北京工商大学马克思主义学院副院长姚洪越副教授最后总结指出，中国共产党是马克思主义中国化时代化的主体，也是中华优秀传统文化焕发生机活力的主体；马克思主义激活了中华优秀传统文化，推动了中华优秀传统文化的转化发展、时代跃进；中华优秀传统文化是马克思主义中国化时代化的重要基础和资源，不同中华优秀传统文化的结合，就不会有马克思主义中国化时代化的更好发展。（供稿：姚洪越、朱康有）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）